创胜集团于2024 SABCS上首次公布新型LIV-1 ADCs用于治疗三阴性乳腺癌的临床前数据
2024-12-13 来源：互联网
美国新泽西州普林斯顿和中国苏州2024年12月13日 /美通社/ -- 创胜集团（06628.HK），一家具备生物药品发现、研发、工艺开发和生产全流程整合能力的临床阶段的国际生物制药公司，于2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）发表了基于人源化LIV-1抗体的新型抗体偶联药物（ADC）的最新临床前研究结果。ADC-1和ADC-2这两款抗体偶联药物使用创胜集团专有抗体，通过定点偶联拓扑异构酶I抑制剂载荷进行设计。这两款抗体偶联药物在三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤模型中展现出的肿瘤消退活性，显著高于基于MMAE的ADC。
三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，复发率最高。对于晚期TNBC的主要标准治疗是系统性化疗，伴随或不伴随免疫治疗；然而，这些治疗带来的缓解通常是短暂的。因此，迫切需要开发更有效的治疗方法[1]。
LIV-1是锌转运蛋白家族的成员，也是转移性乳腺癌中的一个雌激素调控基因。在乳腺癌（93%），包括TNBC和激素受体阳性乳腺癌，以及黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）、卵巢癌（48%）和子宫癌（30%）中均有高度表达。这使得LIV-1成为一个在开发ADC疗法时值得注意的细胞表面靶点。
为了开发下一代LIV-1 ADC，创胜集团研发了48D6，一种专有的新型人源化抗LIV-1单抗。该抗体具有独特的结合表位，高结合亲和力、特异性和优异的内化能力。定点偶联技术亦消除了FcR结合，从而显著减少了非特异性FcR介导的结合和清除，并在小鼠中改善了药代动力学特性。
体外研究表明，乳腺肿瘤细胞，如MDA-MB-468和MCF-7，对拓扑异构酶 I 抑制剂的敏感性高于MMAE。因此，创胜集团采用糖基转移酶介导的特定位点偶联，开发了两款基于拓扑异构酶 I 抑制剂的抗体偶联药物（ADC-1和ADC-2）。ADC-1和ADC-2的药物-抗体比（DAR）均为4，但采用了两种不同的拓扑异构酶 I 抑制剂载荷。作为对照，还合成了一种具有相同特定位点偶联和药物-抗体比的，基于MMAE的抗体偶联药物（ADC-3）。
尽管 ADC-1和 ADC-2在体外对人类LIV-1表达的肿瘤细胞展现了与SGN-LIV1A类似物（DAR4）或ADC-3相似且特异的细胞毒活性，但它们在体内展现出远高于SGN-LIV1A类似物的最大肿瘤细胞杀伤能力。此外，ADC-1和ADC-2均展显出强大的旁观者效应，这对于克服肿瘤异质性至关重要。
体内药理研究结果表明，ADC-1和ADC-2在人类LIV-1转染的MDA-MB-468（一种TNBC肿瘤模型）中展示出剂量依赖且相较于SGN-LIV1A类似物或ADC-3更强的抗肿瘤活性。
在3 mg/kg剂量下，第30天时，肿瘤生长抑制率 (TGI)% 分别为：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、ADC-3 68.5% 、SGN-LIV1A 类似物 57.0%；然而，在3 mg/kg剂量下，SGN-LIV1A类似物或ADC-3的总体缓解率（ORR，即肿瘤体积相较于基线减少50%）为0%，而ADC-1和ADC-2的ORR分别为40%和70%。在6 mg/kg剂量下，第42天时，ADC-1和ADC-2的ORR分别为90%和100%，完全缓解率（CR）分别为90%和100%。在3 mg/kg或6 mg/kg剂量下，ADC-1或ADC-2没有显著影响小鼠体重。
"ADC-1和ADC-2显著增强的抗肿瘤活性可能归因于48D6与 LIV-1的高亲和力结合以及拓扑异构酶 I 抑制剂对乳腺肿瘤细胞的高细胞毒性。" 创胜集团董事会主席兼首席执行官钱雪明博士表示，"这些数据为我们进一步研究LIV-1 ADCs（ADC-1 和 ADC-2）提供了依据，该抗体偶联药物有望成为LIV-1阳性乳腺癌和其他实体瘤潜在的下一代治疗药物。"
2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月10日至13日在美国圣安东尼奥举行。SABCS旨在为国际学术界、医生和研究人员提供乳腺癌及癌前乳腺疾病的实验生物学、病因学、预防、诊断和治疗的最新相关信息。
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